Учёные обнаружили, что раковый белок BRD4 присоединяется к хромосомам без необходимых молекул-помощников

Белок BRD4 играет критическую роль в том, как клетки читают, копируют и восстанавливают ДНК, а также помогает определять, как формируются разные типы клеток. Он связан со многими типами рака и рассматривается как перспективная мишень для будущих терапий. Исследование, проведённое учёными Пенсильванского университета и опубликованное в журнале Molecular Cell, показало, что BRD4 может присоединяться к структурам упаковки ДНК в клетках даже без молекулярного сигнала, который долгое время считался необходимым для такого взаимодействия.

Как работает белок BRD4

BRD4 является членом семейства белков, содержащих структуры, называемые бромодоменами. Белок использует эти структуры для связывания с хромосомами, где BRD4 помогает контролировать, когда другие гены включаются или выключаются. Ранее считалось, что BRD4 связывается с повторяющейся структурой хромосомы, называемой нуклеосомой, когда его бромодомены взаимодействуют с белками, называемыми гистонами в нуклеосоме, которые были модифицированы добавлением химической метки (ацетилирования).

Методика исследования

Команда использовала криоэлектронную микроскопию (крио-ЭМ) — мощный метод, который может захватывать изображения с почти атомным разрешением. Исследователи изучили трёхмерную структуру BRD4, связанного с полной нуклеосомой, а не только с фрагментом модифицированного гистонового белка, как это делалось в предыдущих исследованиях.

Неожиданные результаты

Крио-ЭМ показала, что BRD4 связывается с модифицированным гистоном, как и ожидалось, но также связывается напрямую с ДНК в нуклеосоме. Структура BRD4, связанного с нуклеосомой, также показала, что когда один из его бромодоменов связывается с модифицированным гистоном, структура белка создаёт платформу для взаимодействия с другими белками.

Команда провела дополнительные эксперименты, чтобы проверить, может ли BRD4 по-прежнему связываться с нуклеосомой в отсутствие химических меток на гистонах. Результаты показали, что BRD4 связывается с немодифицированными гистонами с почти такой же силой, как с модифицированными. По словам Эрика М. Лейта, соавтора статьи, это было полной неожиданностью. «Было аксиомой в области, что ацетилирование химической метки на гистоне было необходимо для привлечения бромодомена к нуклеосомам, но наше исследование показывает, что ключевые области белка BRD4 помогают ему связываться с немодифицированными гистонами».

Значение для лечения рака

Сонг Тан, руководитель исследовательской группы, отметил: «Мы были мотивированы понять базовую биологию BRD4 и то, чему она может нас научить о структуре и функции этой группы белков. Хотя роль BRD4 в раке не была нашей непосредственной целью, по мере того как мы продолжаем лучше понимать его функцию, мы надеемся раскрыть подсказки, которые могут быть использованы при разработке более эффективных методов лечения».

Перспективы исследований

Структурное понимание того, как BRD4 взаимодействует с нуклеосомой, может помочь в разработке новых подходов к лечению рака. Открытие того, что BRD4 может связываться с немодифицированными гистонами, может открыть дверь для обнаружения дополнительных контекстов, в которых BRD4 или другие бромодоменные белки играют важные биологические роли. Однако исследователи отмечают, что пока неизвестно, происходит ли это в клетках организма.

Это данные исследования, а не медицинский совет.