Базовое редактирование генов в эмбрионах: точность без безопасности

Команда учёных из Колумбийского университета Vagelos College of Physicians and Surgeons опубликовала в журнале Nature исследование о возможностях и рисках базового редактирования генов в человеческих эмбрионах. Работа показывает, что новая техника может служить инструментом для понимания раннего развития человека, но выявила серьёзные препятствия для её клинического использования.

Как работает базовое редактирование

Базовое редактирование — это более точный метод, чем предыдущие технологии. Если CRISPR работает как ножницы, разрезая обе цепи ДНК, то базовые редакторы действуют как карандаш с ластиком: они удаляют одну букву из одной цепи ДНК и заменяют её на другую. В исследовании команда Дитера Егли использовала этот метод для внесения изменений в отдельные буквы ДНК одноклеточных человеческих эмбрионов, а затем наблюдала за их развитием в течение 6–7 дней — периода, когда эмбрионы, полученные методом ЭКО, могут быть имплантированы.

Успехи и неожиданные результаты

Исследователи работали с тремя генами. Ген PCSK9 связан с высоким уровнем холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Гены HBG1 и HBG2 участвуют в производстве гемоглобина и при мутациях могут вызывать нарушения крови, такие как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия. Когда редактирование проводилось на оплодотворённых яйцеклетках до первого деления клетки, базовое редактирование успешно модифицировало геном, и изменения сохранились в 100% дочерних клеток полученных эмбрионов. В некоторых экспериментах редактирование было на 100% успешным и развитие казалось нормальным.

Непредсказуемые побочные эффекты

Однако исследование выявило критические проблемы. Базовое редактирование генерировало массив других непредсказуемых изменений в геноме. Произошли крупные хромосомные делеции, хотя и с гораздо более низкой частотой, чем при использовании CRISPR. Редактор также вносил изменения в дополнительные сайты генома по мере развития эмбриона, включая области рядом с предполагаемым изменением, что приводило к эмбрионам с мозаикой генетических изменений. Как отметил Егли, такая мозаичность создаёт диапазон возможностей, что делает невозможным предсказать результаты и, следовательно, препятствует осмысленному применению в клинике.

Дополнительные риски

Исследователи также обнаружили, что когда мРНК базовых редакторов присутствовала на высоких уровнях в эмбрионах, эмбрионы не развивались. Это выявило ещё один важный риск, который необходимо полностью понять и избежать, чтобы редактирование было возможным.

Перспективы и ограничения

Егли признаёт долгосрочный потенциал редактирования генов в человеческих эмбрионах для помощи людям, которые иначе не смогут иметь здорового ребёнка. По его словам, было бы гораздо эффективнее редактировать вызывающие болезни гены в эмбрионах, чем применять редактирование позже, когда мутация распространилась на миллиарды клеток и болезнь уже проявилась. Однако проблемы с базовым редактированием, препятствующие клиническому применению, не будут легко исправить. Как объяснил Степан Джерабек, ведущий автор статьи, сама природа редактирования генов требует сначала повредить ДНК, и это внутреннее потенциальное повреждение — то, что создаёт риск.

Значение для науки

В лабораториях новые техники помогут учёным понять биологические механизмы, управляющие самыми ранними днями развития человека. Лаборатория Егли будет использовать базовое редактирование, чтобы узнать больше о влиянии повреждений ДНК во время эмбриогенеза, что может привести к методам снижения риска генетических аномалий и потери эмбрионов для пациентов, проходящих ЭКО.

Это данные исследования, а не медицинский совет.