Учёные раскрыли механизм доставки РНК в дальние части нейронов с помощью химических меток

Нейроны — необычные клетки: они имеют длинные ветвистые отростки, которые могут простираться на значительные расстояния. Аксоны передают сигналы другим нейронам, дендриты получают входящие сигналы. Для нормального развития и функционирования мозга эти структуры должны правильно расти и формировать необходимые связи.

Проблема в том, что РНК, синтезируемая в теле клетки, часто нужна далеко от места её производства — например, на растущем кончике аксона. Нейрон должен найти нужную РНК среди тысяч других молекул и доставить её в правильное место. Как отметили учёные, производство РНК — это только половина работы; молекула должна прибыть в нужное место в нужное время.

Как работает молекулярная метка

Команда под руководством профессора Ки-Джуна Юна из Департамента биологических наук KAIST выяснила роль N⁶-метиладенозина (m⁶A) — небольшой химической модификации, которая добавляется к аденозину, одному из строительных блоков РНК. m⁶A известна своим влиянием на стабильность РНК и её трансляцию, но новое исследование показало, что эта модификация также функционирует как молекулярный «доставочный ярлык».

Исследование опубликовано в журнале Nature Communications. Учёные использовали высокоточный метод m⁶A-SAC-seq для картирования точных местоположений m⁶A модификаций в РНК развивающегося мозга мыши с разрешением до отдельного нуклеотида. Карта показала, что РНК, связанные с развитием аксонов и организацией синапсов, отмечены m⁶A.

Система доставки: от метки к месту назначения

Исследователи выявили, как эта метка распознаётся и связывается с клеточным транспортным механизмом. Белок YTHDF2 распознаёт РНК, модифицированную m⁶A, и работает совместно с РНК-связывающим белком FMRP и моторным белком KIF5C для облегчения транспорта РНК вдоль нейронных отростков. В аналогии с курьером: m⁶A — это ярлык на посылке, YTHDF2 читает этот ярлык, а FMRP и KIF5C помогают подключить РНК к клеточной машинерии, которая доставляет её к месту назначения.

Неожиданная функция известного белка

Интересно, что YTHDF2 ранее изучался в основном за его роль в деградации РНК, которая больше не нужна клетке. Новое исследование раскрыло дополнительную функцию: в развивающихся нейронах YTHDF2 также помогает транспортировать определённые РНК в удалённые локации, а не просто направляет их к разрушению.

Экспериментальные доказательства

Команда исследовала мышей, у которых из развивающихся нейронов был удалён Mettl14 — компонент ферментного комплекса, который устанавливает m⁶A на РНК. В отсутствие нормальной m⁶A модификации нейроны показали нарушенное развитие аксонов и нейритов. Эти результаты подтвердили, что m⁶A играет важную роль в ранних стадиях развития нейронов.

Новый взгляд на заболевания мозга

Открытие предлагает новую перспективу для изучения неврологических расстройств. Традиционно исследования сосредоточивались на том, правильно ли производится и сохраняется РНК. Новые результаты предполагают, что учёные должны также рассмотреть, доставляется ли нормально произведённая РНК в правильное место внутри нейрона. Неврологическая дисфункция может возникать не только из-за дефектов самой РНК, но и из-за проблем с молекулярными метками или транспортной машинерией, которые определяют, куда путешествует РНК.

Будущие исследования могут выяснить, происходят ли такие ошибки доставки РНК при нейродегенеративных или нейроразвивающих расстройствах и способствуют ли они неврологической дисфункции. Если такие связи будут установлены, результаты могут в конечном итоге поддержать разработку терапевтических подходов, регулирующих транспорт РНК и восстанавливающих доставку определённых РНК в предназначенные им места.

Высокоточная карта m⁶A развивающейся нервной системы, созданная в этом исследовании, может также служить ценным ресурсом для изучения того, как РНК-модификация и внутриклеточный транспорт изменяются при старении мозга и нейродегенеративных заболеваниях.

Это данные исследования, а не медицинский совет.