Учёные нашли новый слой болезни Альцгеймера: как ломается структура ДНК в мозге

Исследование, опубликованное в журнале Science, показало, что физическая структура ДНК в определённых клетках мозга людей с болезнью Альцгеймера отличается от нормальной. Учёные связали эти изменения в укладке генома с нарушениями активности генов и организацией мозговой ткани.

Как ДНК организуется в клетке

ДНК в клетке не расположена прямой линией. Она складывается в сложную трёхмерную структуру, которая определяет, какие гены доступны и активны. Изменения в этой физической организации влияют на то, как работают клетки.

Методика исследования

Команда исследовала образцы из префронтальной коры мозга — области в передней части мозга — от людей с болезнью Альцгеймера и без неё. Образцы получены от участников долгосрочного исследования деменции, которые позже пожертвовали свои мозги для науки.

Исследователи использовали технику GAGE-seq, которая измеряет одновременно активность генов и трёхмерные контакты генома внутри одной клетки. Эти данные объединили с картами пространственной транскриптомики, сохраняющими информацию о том, где происходит активность генов в целой ткани мозга.

Что обнаружили учёные

В клетках людей с болезнью Альцгеймера выявлены несколько последовательных изменений архитектуры генома:

• Границы между активными и неактивными участками генома стали менее чёткими — исследователи назвали это «увеличенным перемешиванием компартментов»;
• Клетки показали меньше взаимодействий между близкими участками ДНК и больше контактов между удалёнными регионами;
• Ослабли взаимодействия между генами и близлежащими регуляторными элементами, которые обычно контролируют включение и выключение генов;
• Клетки с большим перемешиванием компартментов имели более низкий общий уровень активности генов.

Эти структурные различия связаны с пониженной активностью программ, задействованных в работе нейронов и синапсов, а также с изменениями в обмене веществ и реакциях на клеточный стресс. Исследователи также обнаружили связь с программами старения в микроглии — иммунных клетках мозга, играющих важную роль в поддержании здоровья мозга.

Роль искусственного интеллекта

Важной частью работы стала разработка модели глубокого обучения Hicformer, которая исследует, как структура генома может влиять на поведение клеток. Модель объединяет информацию о последовательности ДНК, общие закономерности укладки генома и детальные карты физических контактов между участками ДНК. С помощью этого инструмента исследователи предсказывают активность генов в разных типах клеток.

Что это значит для понимания болезни

По словам Hansruedi Mathys, помощника профессора нейробиологии в Department of Neurobiology Pitt, результаты показывают, что изменения в хроматине — материале из ДНК и связанных белков, упаковывающем геном в клетках — должны рассматриваться как часть молекулярной патологии болезни Альцгеймера. Классические признаки заболевания — накопление амилоид-бета бляшек и тау-клубков — остаются известны, но теперь к ним добавляются нарушения высокоуровневой организации хроматина.

Болезнь Альцгеймера в настоящее время поражает семь миллионов американцев, и это число продолжает расти.

Перспективы лечения

Исследование предоставляет учёным основу для проверки того, какие изменения в архитектуре генома могут прямо способствовать развитию болезни. Будущие исследования смогут проверить, помогают ли определённые структурные изменения ускорению прогрессирования Альцгеймера и могут ли затронутые регуляторные области стать мишенями для новых терапий.

Это данные исследования, а не медицинский совет.